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Mucoviscidose : un espoir thérapeutique majeur
Par Marc Gozlan
Publié le 18-05-2015
Une nouvelle approche de traitement, ciblant à deux niveaux le défaut biologique à la base la maladie, représente un tournant dans la mise au point de thérapies spécifiques.
C’est assurément une étape déterminante qui vient d’être franchie dans le traitement de la mucoviscidose. Elle est rapportée dans un article paru le 15 mai dans l’hebdomadaire médical américain The New England Journal of Medicine (NEJM). Les résultats de deux essais cliniques de phase III, ayant porté sur 1108 patients âgés de plus de 12 ans, font état d’une amélioration notable sur le plan clinique. Ils représentent une avancée dans le traitement de cette maladie génétique qui affecte environ 6000 personnes en France et au moins 70000 individus dans le monde. En France, sa fréquence est de 1 sur 5300 naissances.
La mucoviscidose provient de mutations du gène CFTR (localisé sur le bras long du chromosome 7) qui gouverne la synthèse de la protéine CFTR présente à la surface d’un grand nombre de cellules épithéliales, notamment celles des voies aériennes, de l’intestin, des canaux du pancréas, des voies biliaires, des glandes sudorales. La protéine CFTR est un canal ionique qui joue un rôle direct dans les mouvements des ions chlorures entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. Au niveau respiratoire, l’absence de protéine CFTR fonctionnelle entraîne une diminution de la sécrétion d’ions chlorures et une augmentation de l’absorption de sodium et d’eau. Ce dysfonctionnement a pour conséquence la production d’un mucus trop épais et visqueux qui favorise l’accumulation des sécrétions et leur infection.
On dénombre environ 1800 mutations du gène CFTR. La mutation Phe508del (anciennement dénommée F508del) reste la plus fréquente. Elle correspond à la perte d'un acide aminé (phénylalanine ou Phe) en position 508 de la protéine. En France, cette mutation est retrouvée chez 43% des sujets malades porteurs de deux copies du gène muté (homozygotes pour cette mutation) et chez plus de 80% des sujets porteurs d’une seule copie de la mutation (hétérozygotes pour cette mutation). La mutation Phe508del a pour effet de réduire les taux de la protéine CFTR au niveau de la membrane de la cellule. Les rares canaux ioniques qui atteignent la surface cellulaire ne peuvent cependant s’ouvrir, ce qui conduit à un réduction du transport des ions chlorure.
L'association de deux molécules
Coordonné par des médecins australiens du Lady Cilento Children’s Hospital de Brisbane, les deux essais publiés dans le NEJM (baptisés FRAFFIC et TRASPORT) reposent sur une approche thérapeutique qui présente l’intérêt d’agir directement sur le défaut biologique de base lié au dysfonctionnement de CFTR. En fait, de deux façons. En effet, le traitement consiste en l’association de deux molécules, le lumacaftor (VX809) et l’ivacaftor (VX770), toutes deux développées par la firme américaine Vertex Pharmaceuticals.
Le lumacaftor est une molécule dite "correctrice" (VX809) alors que l’ivacaftor est "potentiatrice". Elles agissent de manière différente sur le CFTR. Le lumacaftor permet d’augmenter la quantité de CFTR à la surface de la cellule en prolongeant sa présence à ce niveau. L’ivacaftor (molécule ayant déjà reçue une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis et en France) est capable d’augmenter la probabilité d’ouverture du canal chlorure CFTR. Cette molécule a été le premier médicament à avoir été développé sur une approche pharmacologique ciblée sur le type de mutation de CFTR. Elle a en effet été identifiée parmi des milliers de composés par des techniques automatisées de criblage à haut débit.
Les deux grands essais cliniques publiés dans le NEJM, réalisés dans le cadre d'une collaboration internationale, concernent des patients malades homozygotes pour la mutation Phe508del, porteurs de deux copies de cette mutation. Les auteurs font état d’une amélioration de la fonction respiratoire dès le 15e jour de traitement et tout au long des 24 semaines qu’ont duré l’essai. Les investigateurs cliniciens rapportent également une réduction du taux de survenue d'un épisode aigu de détérioration clinique (exacerbations pulmonaires), de même qu’un moindre nombre des évènements entraînant une hospitalisation ou le recours à un traitement antibiotique. Un gain de poids a aussi été observé durant la durée de l’étude.
Sur la piste d’autres molécules
L’ivacaftor avait reçu le feu vert en 2012 de la FDA, l’agence américaine du médicament, dans le traitement de la mucoviscidose quand elle est associée à une mutation particulière, Gly551Asp, qui affectent 4 % à 5 % des patients, pour ensuite être autorisée à des patients porteurs d’autres mutations.
Il ressort cependant que l’effet thérapeutique de l’association de lumacaftor et d’ivacaftor chez les patients porteurs de la mutation Phe508del est moindre que celui observé chez les malades ayant la mutation Gly551Asp et traités par l’ivacaftor. Ceci tient probablement au fait que le lumacaftor et l’ivacaftor agissent dans un sens opposé vis-à-vis de certains enzymes. Des interactions à l’échelle cellulaire entre les deux molécules ont également été observées dans des modèles in vitro.
Même si les essais publiés dans le NEJM montrent que l’ivacaftor associé au lumacaftor a entraîné un réel bénéfice clinique, parfois qualifié de spectaculaire, ces données laissent toutefois à penser qu’ "un traitement plus efficace pourrait nécessiter que ces deux molécules ne soient pas associées à des doses fixes, mais de manière personnalisée", souligne le Pr Pamela Davis (Case Reserve University School of Medicine, Cleveland) dans un éditorial accompagnant l’article. Surtout, l’ensemble de ces résultats cliniques et données de laboratoire incite à poursuivre le développement de molécules modulatrices de la protéine CFTR afin d’éviter ces interactions médicamenteuses.
Au total, il apparaît que vingt-cinq ans après la découverte (en 1989) du gène CFTR, les retombées de sa découverte commencent à réellement bénéficier aux patients souffrant de mucoviscidose. La meilleure connaissance des bases génétiques de la maladie, de son dysfonctionnement à l’échelle moléculaire et cellulaire, ainsi que l’avènement de techniques sophistiquées de criblage de molécules pouvant avoir un intérêt thérapeutique, portent enfin leurs fruits. Tout ceci ouvre "la voie à un nouveau départ dans le traitement de la mucoviscidose", conclut l’éditorialiste dans le NEJM.
Source :Science et avenir
Par Marc Gozlan
Publié le 18-05-2015
Une nouvelle approche de traitement, ciblant à deux niveaux le défaut biologique à la base la maladie, représente un tournant dans la mise au point de thérapies spécifiques.
C’est assurément une étape déterminante qui vient d’être franchie dans le traitement de la mucoviscidose. Elle est rapportée dans un article paru le 15 mai dans l’hebdomadaire médical américain The New England Journal of Medicine (NEJM). Les résultats de deux essais cliniques de phase III, ayant porté sur 1108 patients âgés de plus de 12 ans, font état d’une amélioration notable sur le plan clinique. Ils représentent une avancée dans le traitement de cette maladie génétique qui affecte environ 6000 personnes en France et au moins 70000 individus dans le monde. En France, sa fréquence est de 1 sur 5300 naissances.
La mucoviscidose provient de mutations du gène CFTR (localisé sur le bras long du chromosome 7) qui gouverne la synthèse de la protéine CFTR présente à la surface d’un grand nombre de cellules épithéliales, notamment celles des voies aériennes, de l’intestin, des canaux du pancréas, des voies biliaires, des glandes sudorales. La protéine CFTR est un canal ionique qui joue un rôle direct dans les mouvements des ions chlorures entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. Au niveau respiratoire, l’absence de protéine CFTR fonctionnelle entraîne une diminution de la sécrétion d’ions chlorures et une augmentation de l’absorption de sodium et d’eau. Ce dysfonctionnement a pour conséquence la production d’un mucus trop épais et visqueux qui favorise l’accumulation des sécrétions et leur infection.
On dénombre environ 1800 mutations du gène CFTR. La mutation Phe508del (anciennement dénommée F508del) reste la plus fréquente. Elle correspond à la perte d'un acide aminé (phénylalanine ou Phe) en position 508 de la protéine. En France, cette mutation est retrouvée chez 43% des sujets malades porteurs de deux copies du gène muté (homozygotes pour cette mutation) et chez plus de 80% des sujets porteurs d’une seule copie de la mutation (hétérozygotes pour cette mutation). La mutation Phe508del a pour effet de réduire les taux de la protéine CFTR au niveau de la membrane de la cellule. Les rares canaux ioniques qui atteignent la surface cellulaire ne peuvent cependant s’ouvrir, ce qui conduit à un réduction du transport des ions chlorure.
L'association de deux molécules
Coordonné par des médecins australiens du Lady Cilento Children’s Hospital de Brisbane, les deux essais publiés dans le NEJM (baptisés FRAFFIC et TRASPORT) reposent sur une approche thérapeutique qui présente l’intérêt d’agir directement sur le défaut biologique de base lié au dysfonctionnement de CFTR. En fait, de deux façons. En effet, le traitement consiste en l’association de deux molécules, le lumacaftor (VX809) et l’ivacaftor (VX770), toutes deux développées par la firme américaine Vertex Pharmaceuticals.
Le lumacaftor est une molécule dite "correctrice" (VX809) alors que l’ivacaftor est "potentiatrice". Elles agissent de manière différente sur le CFTR. Le lumacaftor permet d’augmenter la quantité de CFTR à la surface de la cellule en prolongeant sa présence à ce niveau. L’ivacaftor (molécule ayant déjà reçue une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis et en France) est capable d’augmenter la probabilité d’ouverture du canal chlorure CFTR. Cette molécule a été le premier médicament à avoir été développé sur une approche pharmacologique ciblée sur le type de mutation de CFTR. Elle a en effet été identifiée parmi des milliers de composés par des techniques automatisées de criblage à haut débit.
Les deux grands essais cliniques publiés dans le NEJM, réalisés dans le cadre d'une collaboration internationale, concernent des patients malades homozygotes pour la mutation Phe508del, porteurs de deux copies de cette mutation. Les auteurs font état d’une amélioration de la fonction respiratoire dès le 15e jour de traitement et tout au long des 24 semaines qu’ont duré l’essai. Les investigateurs cliniciens rapportent également une réduction du taux de survenue d'un épisode aigu de détérioration clinique (exacerbations pulmonaires), de même qu’un moindre nombre des évènements entraînant une hospitalisation ou le recours à un traitement antibiotique. Un gain de poids a aussi été observé durant la durée de l’étude.
Sur la piste d’autres molécules
L’ivacaftor avait reçu le feu vert en 2012 de la FDA, l’agence américaine du médicament, dans le traitement de la mucoviscidose quand elle est associée à une mutation particulière, Gly551Asp, qui affectent 4 % à 5 % des patients, pour ensuite être autorisée à des patients porteurs d’autres mutations.
Il ressort cependant que l’effet thérapeutique de l’association de lumacaftor et d’ivacaftor chez les patients porteurs de la mutation Phe508del est moindre que celui observé chez les malades ayant la mutation Gly551Asp et traités par l’ivacaftor. Ceci tient probablement au fait que le lumacaftor et l’ivacaftor agissent dans un sens opposé vis-à-vis de certains enzymes. Des interactions à l’échelle cellulaire entre les deux molécules ont également été observées dans des modèles in vitro.
Même si les essais publiés dans le NEJM montrent que l’ivacaftor associé au lumacaftor a entraîné un réel bénéfice clinique, parfois qualifié de spectaculaire, ces données laissent toutefois à penser qu’ "un traitement plus efficace pourrait nécessiter que ces deux molécules ne soient pas associées à des doses fixes, mais de manière personnalisée", souligne le Pr Pamela Davis (Case Reserve University School of Medicine, Cleveland) dans un éditorial accompagnant l’article. Surtout, l’ensemble de ces résultats cliniques et données de laboratoire incite à poursuivre le développement de molécules modulatrices de la protéine CFTR afin d’éviter ces interactions médicamenteuses.
Au total, il apparaît que vingt-cinq ans après la découverte (en 1989) du gène CFTR, les retombées de sa découverte commencent à réellement bénéficier aux patients souffrant de mucoviscidose. La meilleure connaissance des bases génétiques de la maladie, de son dysfonctionnement à l’échelle moléculaire et cellulaire, ainsi que l’avènement de techniques sophistiquées de criblage de molécules pouvant avoir un intérêt thérapeutique, portent enfin leurs fruits. Tout ceci ouvre "la voie à un nouveau départ dans le traitement de la mucoviscidose", conclut l’éditorialiste dans le NEJM.
Source :Science et avenir
